Insuliin: keemiline olemus, sekretsiooni regulatsioon, toimemehhanism, roll ainevahetuses

Insuliini praktiline isoleerimine kuulub Toronto Ülikooli F. Bantingi ja C. Bestu teadlastele. Oma puhtal kujul saadi see 1922. aastal. pankrease saarekeste alkoholiekstraktidest. Insuliin on kahe ahelaga polüpeptiid, mis sisaldab 51 aminohappejääki. A-ahel sisaldab 21 aminohappejääki, B-ahelat - 30. Mõlemad ahelad on seotud disulfiidsildadega tsüsteiinijääkide kaudu positsioonides B7 ja A7, B19 ja A20. Insuliini mass on 5700, lahuses on see kergesti seotud, moodustades isoloogilisi dimeere ja teatud tingimustel suuremaid oligomeere.

Proinsuliini mRNA translatsiooniprodukt rakuvaba valgu sünteesisüsteemides on polüpeptiid, mida nimetatakse preproinsuliiniks. Preproinsuliini molekul koosneb 110 aminohappejäägist ja selle M = 11,500. Preproinsuliini eluiga on umbes 1 minut. Pärast 24 aminohappest koosneva signaalpeptiidi lõhustamist muundatakse preproinsuliini molekul proinsuliini molekuliks. Viimast transporditakse mikrobuborékidena läbi tsisterniruumide Golgi kompleksi, kus toimub "pakend" sekretoorsetes vesiikulites. Proinsuliini polüpeptiidahel sisaldab 86 aminohappejääki, selle M = 9000. Tsinkiga suhtlemisel moodustub proinsuliin kompleksidega M = 54000, mis on samuti heksameerid, milles on kaks tsink-aatomit. Proinsuliin koos tsingiga või ilma võib moodustada ka kristalle.

Golgi kompleksi sekretoorsetes graanulites muundatakse proinsuliin insuliiniks. See on lenduv reaktsioon, mis nõuab 30-60 minutit. Arvatakse, et insuliini moodustumine proinsuliinist toimub mitte ainult Golgi kompleksis, vaid ka äsja moodustunud sekretoorsetes graanulites või "progranulites", mis lahkuvad Golgi kompleksist ja paiknevad raku tsütoplasmas. Nendes graanulites moodustub insuliin paljude tundide jooksul proinsuliinist.

Insuliin

Insuliin, mis sai oma nime kõhunäärme saarte nimest (ladina insula-saar), oli esimene valk, mille esmane struktuur avastati 1954. aastal F. Sanger (vt 1. peatükk). Puhas insuliin saadi 1922. aastal pärast selle avastamist pankrease saarekeste ekstraktides F. Banting ja C. Best. 51 aminohappejääki sisaldav insuliinimolekul koosneb kahest polüpeptiidahelast, mis on omavahel ühendatud kahes punktis disulfiidsildadega. Insuliini struktuur ja selle eelkäija proinsuliin on esitatud 1. peatükis (vt joonis 1.14). Praegu on tavaline tähistada 21-liikmelist peptiidi insuliini A ahelaga ja peptiidi, mis sisaldab 30 aminohappejääki B-ahelaga. Paljudes laborites on läbi viidud ka insuliini keemiline süntees. Iniminsuliini kõige lähedasem struktuur on sigade insuliin, mille positsioonis 30 on positsioonis 30 asemel ahelaliin 30.

Erinevatel loomadel ei ole insuliini aminohappejärjestuses olulisi erinevusi. Insuliinid erinevad ahela A aminohapete koostises positsioonides 8–10.

Vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele toimub insuliini biosüntees pankrease saarekeste β-rakkudes oma prekursor-proinsuliinist, mis esmakordselt eraldati D. Steineri poolt 1966. aastal. Praegu selgitatakse mitte ainult proinsuliini primaarset struktuuri, vaid ka selle keemilist sünteesi (vt joonis 1.14). Proinsuliini esindab üks polüpeptiidahel, mis sisaldab 84 aminohappejääki; sellel puudub bioloogiline, s.t. hormonaalne aktiivsus. Pankrease saarekeste mikrosoom-P-rakkude fraktsiooni peetakse insuliinisünteesi kohaks; inaktiivse proinsuliini muundumine aktiivseks insuliiniks (sünteesi kõige olulisem osa) toimub siis, kui proinsuliin kantakse ribosoomidest sekretoorsetesse graanulitesse osalise proteolüüsi abil (peptiidi lõhustamine, mis sisaldab polüpeptiidahela 33 aminohappejääki C-otsast või ühenduspeptiidist või C-peptiidist) ). C-peptiidi pikkus ja primaarstruktuur mõjutavad suuremaid muutusi erinevate loomaliikide puhul kui insuliin A ja B ahelate järjestus. Tehti kindlaks, et insuliini esialgne prekursor on preproinsuliin, mis sisaldab lisaks proinsuliinile N-otsa nn liidrit või signaali, mis koosneb 23 aminohappejäägist; proinsuliini molekuli moodustumise ajal lõhustatakse seda signaalpeptiidi spetsiaalse peptiidase poolt. Järgnevalt läbib proinsuliini molekul osalise proteolüüsi ja trüpsiinitaolise proteinaasi toimel jagatakse peptiidi C N- ja C-otsast kaks põhilist aminohapet, vastavalt Arp-Arg ja Lys-Arg dipeptiidid (vt joonis 1.14). Ent ensüümide olemus ja selle olulise bioloogilise protsessi peenmehhanismid - aktiivse insuliinimolekuli moodustumine ei ole täielikult teada.

Proinsuliinist sünteesitud insuliin võib esineda mitmel kujul, mis erineb nende bioloogilistest, immunoloogilistest ja füüsikalis-keemilistest omadustest. On kaks insuliinivormi: 1) vaba, suheldes kristallilise insuliiniga saadud antikehadega ja stimuleerides glükoosi imendumist lihas- ja rasvkoes; 2) seostatud, mitte reageerima antikehadega ja toimib ainult rasvkoe vastu. Praegu on tõestatud seondunud insuliinivormi olemasolu ja selle lokaliseerumine seerumi proteiinifraktsioonides, eriti transferriini ja a-globuliini valdkonnas. Seotud insuliini molekulmass on 60 000 kuni 100 000. Lisaks on olemas ka nn insuliinivorm A, mis erineb eelmistest kahest füüsikalis-keemilistest ja bioloogilistest omadustest, mis on vahepealne ja tekib vastusena keha kiirele vajadusele insuliini järele.

Insuliini sünteesi füsioloogilises regulatsioonis mängib domineerivat rolli glükoosi kontsentratsioon veres. Seega põhjustab vere glükoosisisalduse tõus insuliini sekretsiooni suurenemist kõhunäärme saartel ja selle sisu vähenemine, vastupidi, aeglustab insuliini sekretsiooni. Tagasiside tüüpi kontrolli all peetakse seda, et see on üks olulisemaid glükoosi reguleerimise mehhanisme veres. Insuliini sekretsiooni mõjutavad ka elektrolüüdid (eriti kaltsiumioonid), aminohapped, glükagoon ja sekretiin. On esitatud tõendeid tsüklaasi süsteemi rolli kohta insuliini sekretsioonis. Eeldatakse, et glükoos toimib adenülaattsüklaasi aktiveerimise signaalina ja et selles süsteemis moodustunud cAMP toimib insuliini sekretsiooni signaalina.

Insuliini ebapiisava sekretsiooni (täpsemini ebapiisava sünteesi) korral areneb spetsiifiline haigus, suhkurtõbi (vt 10. peatükk). Lisaks kliiniliselt tuvastatavatele sümptomitele (polüuuria, polüdipsia ja polüfagia) iseloomustab suhkurtõve mitmeid spetsiifilisi ainevahetushäireid. Seega areneb patsientidel hüperglükeemia (glükoosi taseme tõus veres) ja glükosuuria (glükoosi eritumine uriiniga, milles see tavaliselt puudub). Metaboolsed häired hõlmavad ka suurenenud glükogeeni lagunemist maksas ja lihastes, aeglustades valkude ja rasvade biosünteesi, vähendades glükoosi oksüdatsiooni kiirust kudedes, tekitades negatiivse lämmastiku tasakaalu, suurendades kolesterooli ja teisi lipiide veres. Diabeedi korral paraneb depostist rasvade mobiliseerimine, aminohapete süsivesikute süntees (glükoneogenees) ja ketoonorganismide liigne süntees (ketonuuria). Pärast insuliini süstimist patsiendile kaovad kõik need häired reeglina, kuid hormooni toime on ajaliselt piiratud, seega peate seda pidevalt sisestama. Suhkurtõve kliinilisi sümptomeid ja ainevahetushäireid ei saa selgitada mitte ainult insuliini sünteesi puudumine. On saadud tõendeid selle kohta, et diabeedi teises vormis esinevad molekulaarsed defektid, nn insuliiniresistentsed: eriti insuliini struktuuri rikkumine või proinsuliini ensümaatilise muundumise insuliiniks rikkumine. Selle diabeedivormi kujunemise aluseks on sageli sihtrakkude retseptorite võime seonduda insuliinimolekuliga, mille süntees on rikutud, või mutantse retseptori süntees (vt allpool).

Katseloomadel põhjustab insuliini sissetoomine hüpoglükeemiat (vere glükoosisisalduse langust), suureneb lihaste glükogeeni ladustamine, suureneb anaboolsed protsessid ja suureneb glükoosi kasutamise määr kudedes. Lisaks on insuliinil vahendatud toime vee ja mineraalide ainevahetusele.

Insuliini toimemehhanism ei ole täielikult dekodeeritud, vaatamata suurele hulgale tõenditele, mis näitavad insuliini ja organismi ainevahetusprotsesside vahelise tiheda ja otsese seose olemasolu. Kooskõlas „ühtse” teooriaga on insuliini kõik tagajärjed põhjustatud selle mõjust glükoosi metabolismile ensüümi heksokinaasi kaudu. Uued eksperimentaalsed andmed näitavad, et insuliini amplifitseerimine ja selliste protsesside stimuleerimine nagu ioonide ja aminohapete transportimine, translatsiooni ja valgu süntees, geeniekspressioon jne on sõltumatud. See oli aluseks mitmetele insuliinitegevuse mehhanismidele.

Joonis fig. 8.1. Insuliiniretseptor (skeem). Kaks a-ahelat rakumembraani välispinnal ja kaks transmembraanset β-ahelat. Insuliini sidumine a-ahelatega käivitab β-ahelates türosiini jääkide autofosforüülimise; seejärel osaleb aktiivne türosiinkinaasi domeen inaktiivsete sihtvalkude fosforüülimises tsütosoolis.

Praegu on kõige tõenäolisem peaaegu kõikide proteiinhormoonide, kaasa arvatud insuliini, membraani lokaliseerimine. On saadud tõendeid spetsiifilise insuliiniretseptori olemasolu kohta peaaegu kõigi keha rakkude välisplasma membraanil, samuti insuliiniretseptorikompleksi moodustumist. Retseptor sünteesitakse prekursorina - polüpeptiidina (1382 aminohappejääki, molaarmass 190000), mis jagatakse edasi a- ja P-subühikuteks, s.t. heterodimeeril (valemis a2–Β2), mis on seotud disulfiidsidemetega. Selgus, et kui α-subühikud (molaarmass 135000) asuvad peaaegu täielikult biomembraani välisküljel, mis täidab insuliinirakkude sidumise funktsiooni, siis β-subühikud (moolmass 95000) on transmembraanset valku, mis täidab signaali muundamise funktsiooni (joonis 8.1) ). Insuliiniretseptorite kontsentratsioon pinnal on 20 000 raku kohta ja nende poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Insuliiniretseptori kõige huvitavam omadus, mis erineb kõigist teistest proteiini ja peptiidi iseloomuga hormooniretseptoritest, on selle võime autofosforüülida, s.t. kui retseptorile on omistatud ka proteiinkinaasi (türosiinkinaasi) aktiivsus. Kui insuliin seondub retseptori a-ahelatega, aktiveerub β-ahelate türosiinkinaasi aktiivsus nende türosiinijääkide fosforüülimise teel. Aktiivne β-ahela türosiinkinaas käivitab omakorda proteiinkinaaside, eriti membraani või tsütosoolse seriini või treoniini kinaaside fosforüülimise ja defosforüülimise kaskaadi. valgu kinaasid ja sihtvalgud, milles fosforüülimine toimub seriini ja treoniini OH rühmade poolt. Seega esineb muutusi raku aktiivsuses, eriti ensüümide aktiveerimisel ja inhibeerimisel, glükoosi transportimisel, nukleiinhapete ja valkude polümeerimolekulide sünteesil jne. Tuleb siiski rõhutada, et insuliiniretseptorikompleksist paljude intratsellulaarsete protsesside signaalitransduktsiooniradade peeneid molekulaarseid mehhanisme ei ole veel avalikustatud. Sellistes protsessides võivad osaleda mitmed intratsellulaarsed sekundaarsed saatjad, eriti tsüklilised nukleotiidid, fosfatidüülinositoolide derivaadid jne, samuti ei saa välistada võimalust, et geeni transkriptsiooni ja seega mRNA sünteesi kontrolliv insuliini (spetsiaalne rakusisese retseptori) vahendaja või vahendaja on olemas. Arvatakse, et insuliini toime ja osalemine geeniekspressiooni reguleerimises või spetsiifilise mRNA transkriptsioonis on seletatav selle rolliga sellistes põhilistes eluprotsessides nagu kõrgemate organismide embrüogenees ja rakkude diferentseerumine.

Apteegi käsiraamat 21

Keemia ja keemiline tehnoloogia

Insuliini keemiline iseloom

Langerhani saarte rakkudes moodustub insuliin oma eelkäijast proinsuliinist. Keemilise iseloomuga on see valk. Insuliini molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast, millesse on lisatud 51 aminohapet. Polüpeptiidahelad on ühendatud kahes punktis disulfiidsildadega. Insuliin annab peaaegu kõik valgule iseloomulikud värvilised reaktsioonid. [c.176]

Bioloogilise keemia arendamine tõi kaasa biokeemiaga metoodiliselt ja metoodiliselt tihedalt seotud uute teadusharude loomise. Seega arenevad kiiresti molekulaarbioloogia, geeni- ja rakutehnoloogia. Praegu on saavutatavad geneetilise materjali sünteesimise ülesanded ja selle kaasamine raku pärilikku aparaati. Mikroobide abil on võimalik sünteesida inimestele omaseid valke ja regulaatoreid, nagu insuliin või interferoon. Põhiline teave bioloogilise süsteemi komponentide keemilise olemuse kohta annab suunatava biomeditsiinilise efekti süsteemi mitmetele tasanditele 1) Inimkehas areneda võivate patogeensete mikroobide suhtes kahjulike ainete loomine on väga oluline. Antibiootikumide saamine, nende toimemehhanismide väljaselgitamine, nende sünteesi ja modifitseerimise meetodite väljatöötamine võimaldas ületada mitmeid haigusi, sealhulgas nakkuslikke. Kõige silmatorkavam näide on terve rida penitsilliini antibiootikume. Penitsilliin ja selle analoogid, mis on põimitud bakterite seinas, takistavad nende kasvu ja ei mõjuta inimese keha rakke. Paljud antibiootikumid inhibeerivad toimet bakterite biosünteesi protsessile [c.198]

Insuliini keemiline olemus ja selle mõju ainevahetusele. [c.98]

Keemiline iseloom ja insuliini biosüntees [c.187]

Oma keemilise olemuse tõttu võib hormoonid jagada kahte rühma: aminohapped ja nendega seotud ühendid (adrenaliin, türoksiin), polüpeptiidid ja valgud (insuliin, eesmine hüpofüüsi hormoonid) kuuluvad ühte rühma. Teine hormoonide rühm koosneb steroididest, mida sekreteerivad suguelundid ja neerupealiste koor. Steroidhormoonid reguleerivad ainevahetust, kasvu, küpsemist, vananemist ja paljunemist, mõjutavad keha jõudlust ja resistentsust. Sellised mitmesugused nähtused nagu juuste kasv ja juuste väljalangemine, lihaste tugevus meestel, naiste piimanäärmete areng, kalade ja lindude seksuaalne värvumine jne sõltuvad nende bioloogilisest mõjust. [C.188]

Keemilise struktuuri järgi - valk ja peptiidhormoonid (insuliin, glükagoon, parathormoon, vasopressiin, kaltsitoniin jne), aminohappe derivaadid (adrenaliin, türoksiin), steroidhormoonid (kortisool, aldosteroon, testosteroon jne). [c.104]


Vaatamata suurele hulgale uuringutele on insuliini toime puhtus keemiline aspekt ebaselge. Üldiselt arvatakse, et hormoon toimib kõikide kudede plasmamembraanidel, põhjustades märgatavaid muutusi läbilaskvuses, mis viib glükoosi, erinevate ioonide ja teiste ainete imendumise suurenemiseni. Sellised läbilaskvuse muutused võivad põhjustada insuliini tugevat mõju biosünteesi kõige olulisematele protsessidele, eriti glükogeeni, lipiidide ja valkude sünteesi suurenemisele. Samal ajal vähenevad katabolismi protsessid ja väheneb kataboolsete ensüümide aktiivsus, näiteks glükoos-6-fosfataas. Insuliini toime mõistmise võti võib selgitada selle sekundaarse vahendaja olemuse probleemi, mis sarnaneb oma toimega cAMP-le. On välja pakutud, et cAMP on insuliini sekundaarne vahendaja, kuid on tõenäolisem, et mingi ioon täidab seda rolli, võib-olla K +. [c.505]

Viimastel aastatel välja töötatud selektiivse hüdrolüüsi, eraldamise ja identifitseerimise meetodid on avanud uusi võimalusi polüpeptiidide ja valkude struktuuri keemiliseks uurimiseks. Nagu juba mainitud, hõlmavad need looduslikud tooted mitmesuguseid materjale sisaldavaid antibiootikume, hormone, toksiine, ensüüme. viirused, kiud jne. Kuigi lühikese aja jooksul on erinevate looduslike saaduste struktuuri kindlaksmääramisel tehtud suuri edusamme, on valkude keemilise struktuuri kindlaksmääramise töö keeruline nende makromolekulaarse olemuse tõttu. Aminohapete järjestuse uurimine polüpeptiidides ja valkudes näitab nende aminohapete erirühmade olemasolu. Näiteks seitsmest ACTH-s sisalduvast põhilisest aminohappest paiknevad neli naabruses asuvat nelja aminohapet ja kõik seitse on selles hormoonis leiduvate seitsme happelise aminohappe 14 aminohappe järjestuses, kolm on üksteise läheduses. Ribonukleaasides paiknevad üksteise kõrval kolm seriinijääki ja kolm alaniinijääki, mis sisaldavad kolme aromaatset aminohapet. Mitmete ensüümide puhul - trombiin, trüpsiin, kimotrüpsiin ja fosfoglükoomutaas täheldati sama järjestuse kuue aminohappe olemasolu. Tuleb märkida, et teatud tripeptiididel on oluline roll proteolüütiliste ensüümide struktuuris ja toimemehhanismis [160]. Praegu, kuna meie teadmised hormoonide ja ensüümide täpse molekulaarse toimemehhanismi kohta on piiratud, saame eeldada ainult kolme või teiste aminohapperühmade tähendust. Aminohapete konkreetse järjestuse ja erinevate ühendite funktsioonide vahelist seost saab selgitada ainult katsematerjali kogunemisel. Niisiis on ilmselt võimalik saada palju täielikum ülevaade looduslike ühendite toimemehhanismist molekulaarsel tasandil. [c.418]

Diabeetikule manustatakse hormooninsuliini, mis oma keemilise olemuse tõttu on valk. Selgitage, miks seda intravenoosselt manustatakse, mitte toiduga. [c.373]


Vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele viiakse insuliini biosüntees läbi pankrease saarekeste 3 rakus oma prekursor-proinsuliinist, mis esmakordselt eraldati D. Steineri poolt 1966. aastal. Praegu selgitatakse mitte ainult proinsuliini primaarset struktuuri, vaid ka selle keemilist sünteesi (vt joonis 1.14).. Proinsuliini esindab üks polüpeptiidahel, mis sisaldab 84 aminohappejääki, puudub bioloogiline, st. hormonaalne aktiivsus. Pankrease saarekeste 3 raku mikrosoomifraktsiooni peetakse proinsuliini sünteesi kohaks Inaktiivne proinsuliin muudetakse aktiivseks insuliiniks (sünteesi kõige olulisemaks osaks), kui proinsuliin viiakse ribosoomidest sekretoorsetesse graanulitesse osalise proteolüüsi teel (peptiidi lõhustamine, mis sisaldab 33 aminohappejääki polüpeptiidi C-otsast, ja peptiidi lõhustamine). sai ühendava peptiidi või C-peptiidi-da nime. C-peptiidi pikkus ja primaarstruktuur mõjutavad suuremaid muutusi erinevate loomaliikide puhul kui insuliin A ja B ahelate järjestus. Tehti kindlaks, et insuliini esialgne prekursor on preproinsuliin, mis lisaks proinsuliinile sisaldab niinimetatud liidrit või signaali, N-otsa järjestust, mis koosneb 23 aminohappejäägist proinsuliini molekuli moodustamisel, see signaalpeptiid lõhustatakse spetsiaalse peptidaasiga. Lisaks läbib proinsuliini molekul osalise proteolüüsi ja trüpsiini-sarnase proteinaasi toimel lõhustatakse kaks aluselist aminohapet vastavalt peptiidi C N- ja C-otsast, apr-apr ja Liz-Apr dipeptiidid (vt joonis 1.14). Ent ensüümide olemus ja selle olulise bioloogilise protsessi peenmehhanismid - aktiivse insuliinimolekuli moodustumine ei ole täielikult teada. [c.268]

Mõned näärmed vabastavad aineid, mida nad toodavad otse vere. Selliseid näärmeid nimetatakse endokriinseteks näärmeteks ja neid vabastavad tooted, mis sisenevad vereringesse ja avaldavad tugevat mõju kogu kehale, nimetatakse hormoonideks. Hormoonide hulgas on lihtsa keemilise struktuuriga aineid, kuid valkude gruppi kuuluvad ained. Valgu hormoonide näide on insuliin - aine, mille kehas on tõsine haigus - suhkru diabeet või suhkurtõbi, kus keha ei saa tavaliselt süsivesikuid absorbeerida ja erituvad glükoosi kujul uriiniga. [c.303]

Hormoonid keemilise olemuse järgi jagunevad kahte rühma: sama rühm hõlmab aminohappeid ja nendega seotud ühendeid (adrenaliini, türoksiini), valke ja polüpeptiide (insuliin, eesmise hüpofüüsi hormoonid). Teise rühma hulka kuuluvad steroidhormoonid (sugu ja neerupealise koor). [c.183]

Õppetundi eesmärk on konsolideerida ideid hormoonide keemilise olemuse ja ainevahetuse hormonaalse reguleerimise mehhanismide kohta. Tutvuda äsja diagnoositud diabeediga patsientide päevase insuliiniannuse arvutamise meetodiga. [c.388]

Valkude keemiline individuaalsus või liikide spetsiifilisus on kergesti tuvastatav seroloogiliste vahenditega. Kui loomale (näiteks küülikule) süstitakse vere võõrvalku (antigeeni), siis toodetakse organismis spetsiifilisi antikehi, mis on globuliinisarnased valgud ja mida leidub peamiselt vereseerumi valkude y-globuliini fraktsioonis. Antigeenid ja antikehad interakteeruvad üksteisega, et moodustada sadestumist (sadet), mida on võimalik jälgida, lisades vereringesse süstitud looma vere seerumile võõrvalgu (immuniseeritud loom), sama valku (antigeeni). Sette moodustumist nimetatakse sadestusreaktsiooniks. See reaktsioon on väga peen ja võimaldab avastada nende valkude omadusi, mis on nende keemilises uuringus raskesti nähtavad. Näiteks ei avalda hobuste, lammaste ja koerte veres hemoglobiini põhjalik keemiline uuring nende keemilise struktuuri iseärasusi. Vahepeal, nende hemoglobiinide sissetoomisega küüliku veri, tekivad nende suhtes spetsiifilised antikehad. Siiski on teada mõned valgud, mis peaaegu ei põhjusta antikehade moodustumist. Valgu hormoonid (insuliin, mõned hüpofüüsi hormoonid jne), mis on isoleeritud veiste endokriinsetest näärmetest, kui need viiakse inimeste (samuti loomade) veresse, ei põhjusta praktiliselt antikehade moodustumist. Tuleb eeldada, et loomade hormoonvalkude ja inimese hormoonvalkude struktuuris esinevad keemilised erinevused on nii väikesed, et neid ei ole alati seroloogiliselt tuvastatud. See asjaolu on väga praktilise tähtsusega, kuna see võimaldab hormoonvalke meditsiinilises praktikas laialdaselt kasutada, kartmata tekitada sademete reaktsiooni, kui need inimkehasse tagasi viiakse. [c.38]

Lõpuks on polüpeptiidahela neljas omadus see, et selle südamikku, mis on ehitatud -NH-OT-CO fragmentidest, ümbritseb erineva keemilise iseloomuga külgahelad, nagu võib näha insuliinimolekuli fragmendi struktuuri arvestamisel (vt lk 5).. [lk.51]

Sellest järeldub, et peamised avastused bioloogilise valgu sünteesi valdkonnas on tuleviku küsimus. Olenemata peptiidsidemete moodustumise ensüümimehhanismist, on selge, et see on ainult osa üldisest valgu moodustumise skeemist. Lõppude lõpuks tekib näiteks küsimus nende jõudude olemusest, mis annavad bioloogilisest seisukohast nii olulisi valke ensüümide või hormoonidena, nende iseloomulikud füüsikalised, keemilised ja füsioloogilised omadused. Denatureeritud insuliinimolekul, kuigi see on [c.78]

Keemiline iseloom Insuliin on valk (molekulmass 6000), mis on esimene valgu hormoon, mille keemiline olemus on dešifreeritud. Insuliini molekul on ehitatud kahest polüpeptiidahelast - monomeeridest, millest A-ahel sisaldab 21 aminohappejääki ja B-ahelat - 30 aminohappejääki. Polüpeptiidahelad on omavahel seotud tsüsteiinimolekulide sulfhüdrüülrühmade tõttu disulfiidsildadega. Aminohapete paigutus polüpeptiidahelatesse A ja B dekodeeritakse täielikult Sanger poolt ja 1963. aastal tegid teised autorid insuliini sünteesi. [c.95]

Oma esimestes katsetes tuumade ekstraheerimise kohta raku rakkudest, mis viidi läbi umbes sajandit tagasi, leiti, et eukarüootsetes tuumades on negatiivselt laetud DNA kompleksis ligikaudu võrdse massiga positiivselt laetud aluseliste valkude mass. Sajandi alguses tehtud töös ei leidnud Kossel mitte ainult DNA keemiliste komponentide olemust, vaid leidis ka DNA-ga seotud peamiste valkude koostise. Nendest valkudest on kõige olulisemad histoonid, mis on 50 kuni 200 aminohappejäägi polüpeptiidahelad. Histoonide positiivne laeng on tingitud kolme põhilise aminohappe arginiini, lüsiini ja histidiini suurest sisaldusest külgahelates, kus on teine ​​aminorühm (joonis 15), nende osakaal moodustab peaaegu 25% kõigist histoonidest. On huvitav võrrelda histoonides asuvate essentsiaalsete aminohapete suurt sisaldust erinevate valkude aminohappelise koostise andmetega tabelis 1. 2, millest võib näha, et aluselised aminohapped moodustavad vaid 8 kuni 12% valkude nagu aminohappejäägid, E. oli trüptofaan-süntaas A-polüpeptiid ja veisinsuliini kõikidest aminohappejääkidest. DNA ja histoonide vaheline interaktsioon kromosoomis on tõenäoliselt tingitud ioonsidemete moodustumisest polünukleotiidahela fosfaatrühmade ja polüpeptiidahela külgmiste aminorühmade vahel. DNA ja histoonid moodustavad umbes 3 enamiku kromosoomide massist, ülejäänud osa omistatakse tavaliselt mitte-histooni valkudele ja RNA-le. [c.498]

Fruktoos või puuviljad, puuviljad või mett suhkur on looduses laialt levinud. Eriti rikas õunte ja tomatite, samuti mesilase mee, mis on peaaegu pool fruktoosist. Võrreldes tavalise toidu suhkruga (mis sisaldab ka fruktoosi, kuid vähem magusalt glükoosiga keemilise ühendi kujul) on fruktoosil meeldivam maitse ning professionaalse terminoloogia kohaselt on fruktoosil mee maitse ja tavaline suhkur on magus. See on 60–70% magusam kui suhkur ja seda võib tarbida vähem, mis tähendab, et ka toote kalorisisaldus on väiksem. See on toitumisalase toitumise seisukohast oluline. Erinevalt glükoosist ja toidulisandist võib suhkurtõbi kasutada fruktoosi, sest suhkru asendamine fruktoosiga vähendab oluliselt diabeedi tõenäosust. Seda seetõttu, et fruktoosi imendumine ei ole seotud insuliini konversiooniga. Lisaks põhjustab see vähem hammaste haigusi kui suhkur. Segus glükoosiga ei kristalliseeru fruktoos (ei ole suhkrustatud), mistõttu on ta leidnud laialdast kasutamist jäätise, maiustuste jms tootmisel. [C.19]

Peaaegu kõigi teadaolevate hormoonide keemiline olemus on üksikasjalikult selgitatud (sealhulgas valkude ja peptiidhormoonide esmane struktuur), kuid seni ei ole nende nomenklatuuri jaoks välja töötatud üldpõhimõtteid. Paljude hormoonide keemilised nimetused peegeldavad täpselt nende keemilist struktuuri ja on väga tülikad. Seetõttu on sagedamini kasutatavad triviaalsed hormoonide nimed. Vastuvõetud nomenklatuur näitab hormooni allikat (näiteks insuliin - ladina keelest. Insula - saar) või peegeldab selle funktsiooni (näiteks prolaktiini, vasopressiini). Mõnede hüpofüüsihormoonide (näiteks luteiniseeriv ja folliikuleid stimuleeriv) ning kõigi hüpotalamuse hormoonide puhul on välja töötatud uued töönimed. [lk.250]

Diabeet on väga levinud haigus ja suhkurtõvega inimeste osakaal on arenenud riikides kõrgem (mis on seotud liha tarbimise suurenemisega). Seetõttu on insuliini bioloogilise toime uurimine ja suhkru ainevahetuse reguleerimise võimalus organismis üks kaasaegse bioloogia ja meditsiini kiireloomulisi probleeme. > Tavaliselt kasutatakse suhkurtõve raviks veiste kõhunäärmest saadud loomadest saadud insuliini. Siiski on hiljuti kindlaks tehtud, et paljude patsientide puhul on selline insuliin ebatõhus ja mõnel juhul põhjustab see organismi allergilisi reaktsioone (see on tingitud asjaolust, et loominsuliin on struktuuris mõnevõrra erinev iniminsuliinist ja inimkeha keeldub sellele võõraste hormoonide vastuvõtmisest). Seega on selge, et teadlaste ülesanne on uurida iniminsuliini keemilist olemust ja õppida, kuidas seda hormooni kunstlikult saada. [c.95]

Süntees Valgu sünteesi rakendamine keemiliste vahendite abil on äratanud paljude teadlaste tähelepanu. B. Merrifieldi poolt välja töötatud tahkefaasilise sünteesi meetod võimaldas saada üsna suuri polüpeptiide. Samamoodi saadi hormooninsuliin ja seda võib juba seostada valkude klassiga. Insuliini puhul oli raskem ülesanne ühendada kaks polüpeptiidahelat aktiivseks makromolekuliks. Selle ülesande lahendasid K. Dickson ja A. Wardlow ning panid aluse valkude keemilisele sünteesile. Kuid hoolimata automaatsete süntesaatorite arengust, ei olnud keemiliste valkude sünteesi meetod laialt levinud tänu suurele hulgale tehnilistele piirangutele. Looduses sünteesitakse väikesed polüpeptiidid sobivate ensüümide abil, kuid suurem osa valkudest moodustub maatriksi sünteesi teel. [c.40]

Tänaseks on Sangeri uurimistöö tulemusena selgitatud insuliini keemilist olemust. [c.149]

Ülaltoodud hormoonide ja vahendajate keemiline iseloom on oluliselt erinev. Insuliin ja somatomediinid - polüpeptiidid, antidiureetiline hormoon ja angiotensiin-peptiidid, atsetüülkoliin ja kate- [c.38]

Valgu keemia valdkonnas on juba saavutatud mitmeid suurepäraseid tulemusi. Arenenud kaasaegsed füüsikalis-keemilised meetodid aminohapete, peptiidide ja valkude uurimiseks. Teatud valgu ensüümide ja hormoonide, nagu adrenokortikotroopne hormoon, insuliin, ribonukleaas, müoglobiin, hemoglobiin, tsütokroom c, lüsosüüm, kimotrüpsiin, tubaka mosaiikviiruse valk ja teised, esmane struktuur on kindlaks määratud. Edukalt välja töötatud meetodid bioloogiliselt aktiivsete valkude ja peptiidide sünteesimiseks. 1963. aastal viidi läbi esimese suure molekulmassiga hormoonse valgu, insuliini süntees ja 1969. aastal p1 [bonuclease ensüümi (124 aminohappejäägi) süntees. Uuriti müoglobiini, hemoglobiini, lüsosüümi, kimotrüpsiini, karboksüpeptidaasi A, ribonukleaasi ja teiste valkude ruumilist struktuuri. Need saavutused on lisaks oma kõrgele teaduslikule väärtusele tohutu praktiline tähtsus meditsiini, põllumajanduse ja mitmete tööstusharude jaoks. [c.18]

See aga ei tähenda, et anorgaanilistes ja elusrakkudes esinevate keemiliste ja füüsikaliste protsesside rakendamise tingimused ja mehhanismid oleksid samad. Bioloogiliste organismide keemial, võrreldes elusate süsteemidega, on oma eripära. Elava raku aparaat on võrreldamatult täiuslikum kui elutu süsteem, selle võime sünteesida vajalikke bioloogilisi aineid suurel määral ületab sünteetilise keemiku käsutuses olevaid vahendeid. On teada, et biokeemia olulisemate saavutuste - insuliini keemilise sünteesi - organismi süsivesikute ainevahetust kontrolliva hormooni rakendamise käigus tuli läbi viia 228 etappi, mis kulutavad kümneid tuhandeid inimtunde. Elusrakus arvutatakse valgu molekuli süntees kahe kuni kolme sekundi jooksul. Akadeemiku väitega ei ole võimalik nõustuda [c.95]

Tsink. 2n. Perioodilise elementide süsteemi keemiline element P. Aatomkaal 65,37. Kahevalentne metall. Looduses esineb see peamiselt väävli süsiniku kujul, 7pz ja süsiniku süsinikku. Kaasa arvatud taimede, loomade ja mikroorganismide koostis. Taimed sisaldavad og 15 kuni 70 mg c. 1 kg kuivaine kohta, loomade kehas - 30 kuni 90 mg 1 kg eluskaalu kohta veres - kuni 9 mg / l. C. on hormooninsuliini osa. See suurendab karbohüdraasi aktiivsust - ensüümi, mis lagundab süsinikhappe süsinikdioksiidiks ja veeks. C. kontsentreerub idurakkudes. Sool C. parandab gonadotroopsete hormoonide aktiivsust. Süsiniku sisaldus muldades on vahemikus 25–65 mg / kg, sealhulgas kultiveeritavate põllukultuuride seeditav m, 0,03 kuni 20 mg / kg (kõige enam podzoolsetes muldades ja väga vähe neutraalses tshernozemis ja kergelt leeliseline kastan, pruun muld ja halli muld). Vaata Zinko- [lk.354]

Vaadake lehekülgi, kus nimetatakse terminit Insuliini keemiline iseloom: [c.42] [c.233] [c.282] [c.573] [c.344] [c.3] Bioloogiline keemia Edition 3 (1960) - [c.187]

Biological Chemistry Edition 4 (1965) - [lk.198]

Insuliin, keemiline olemus ja toimemehhanism ainevahetusprotsesside reguleerimisel.

Insuliin - stimuleerib glükogeeni sünteesi ja glükoosi kasutamist, rasvade ja valkude sünteesi.

Insuliini peamised sihtorganid on maks, lihased ja rasvkoed.

Insuliini seondumine retseptoriga kiirendab glükoosimolekulide ja mõnede aminohapete, Ca ++ ja K + ioonide aktiivset transportimist rakku.

Selle tulemusena väheneb glükoosi (hüpoglükeemia), aminohapete, rasvhapete, glütserooli ja kaaliumi ioonide kontsentratsioon veres.

Paljudes kudedes vajatakse glükoosi rakkudesse ülekandmiseks insuliini. Ja ainult aju rakud on selles suhtes erand.

Maksas indutseerib insuliin heksokinaasi, glükogeeni süntaasi, pentoostsükli võtmeensüümide, Krebsi tsükli, sünteesi.

ensüümid, mis tagavad lipiidide sünteesi.

Selle tulemusena suureneb maksa sünteesitud lipoproteiinide ja teiste valkude tase.

Lihastes, insuliinis, koos glükogeeni ja valkude suurenenud sünteesiga,

suurendab glükoosi ja aminohapete oksüdatsiooni, oksüdatiivse fosforüülimise ja ATP sünteesi protsesse.

Rasvarakkudes vähendab insuliin fosfolipaaside ja lipaaside aktiivsust ning indutseerib lipiidogeneesi ensüümide sünteesi,

pentoostsükkel ja glükolüütiline hapnikuga varustamine, t

seeläbi kiirendades süsivesikute ja ketogeensete aminohapete lipiidide sünteesi.

Üldiselt reguleerib insuliin süsivesikute, lipiidide, valkude ja mineraalide metabolismi suhet.

Insuliin mängib olulist rolli paljude kudede (piimanäärmed, luud, eesnäärme) diferentseerimisel.

Kui insuliini ebapiisav tootmine häirib süsivesikute, lipiidide, valkude ja mineraalide vahetuse reguleerimist ning seetõttu tekib suhkurtõbi (suhkurtõbi)

Diabeedi peamised sümptomid on hüperglükeemia (hüperglükoosemia) ja glükosuuria, ketoonemia ja ketouriya, polüuuria ja polüdipsia, atsidoos.

Stabiilse hüperglükoosi tagajärjed on valkude glükosüülimise suurenemine, mis viib nende bioloogiliste funktsioonide halvenemiseni.

Seega viib hemoglobiini glükosüülimine selle hapniku afiinsuse vähenemiseni. Hapniku tarnimine kudedele on halvenenud.

Kõrge glükoliseeritud valkude tase suurendab viskoossust, mis kahjustab vereringet kapillaaritasemel.

Neerudes põhjustab glükoproteiinide, proteoglükaanide ja kollageeni glükosüleerimise akumuleerumine paksenemist ja neeru glomerulite kapillaaride ummistumist.

Sarnased muutused toimuvad võrkkestas.

Põletik ja verejooks võrkkestas põhjustavad diabeediga patsientidel pimedust.

Suur glükoosi kontsentratsioon veres toob kaasa erilise viisi glükoosi muundamiseks sorbitooliks ja fruktoosiks.

Eriti kõvasti hakkab see toimima arterite seinte rakkudes, erütrotsüütides, silma läätses ja võrkkestas, neeru glomerulite kapillaarrakkudes, munandites Schwann'i rakkudes.

Sorbitooli kogunemine, mis ei tungi rakumembraanidesse, viib rakkude osmootse turse, mis võib põhjustada düsfunktsiooni ja surma.

Insuliin on noorim hormoon.

Struktuur

Insuliin on valk, mis koosneb kahest peptiidahelast A (21 aminohapet) ja B-st (30 aminohapet), mis on seotud disulfiidsildadega. Kokku on küpses iniminsuliinis 51 aminohapet ja selle molekulmass on 5,7 kDa.

Süntees

Insuliin sünteesitakse pankrease β-rakkudes preproinsuliini kujul, mille N-otsas on terminaalne 23-aminohappe signaaljärjestus, mis toimib kogu molekuli juhina endoplasmaatilise retiikulumi õõnsusse. Siin lõhustatakse terminaalset järjestust kohe ja proinsuliin transporditakse Golgi seadmesse. Selles etapis on A-ahel, B-ahel ja C-peptiid proinsuliini molekulis (ühendamine on ühendav). Golgi seadmes on proinsuliin pakitud sekretoorsetesse graanulitesse koos ensüümidega, mis on vajalikud hormooni "küpsemiseks". Kuna graanulid viiakse plasmamembraani, moodustuvad disulfiidsildad, C-peptiidi sideaine (31 aminohapet) lõigatakse välja ja moodustub lõplik insuliini molekul. Valmistatud graanulites on insuliin kristallilises olekus heksameeri kujul, mis on moodustatud kahe Zn 2+ iooni osalusel.

Insuliini sünteesiskeem

Sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine

Insuliini sekretsioon toimub pidevalt ja umbes 50% β-rakkudest vabanevast insuliinist ei ole mingil viisil seotud toidu tarbimisega ega teiste mõjutustega. Päeva jooksul vabastab kõhunääre umbes 1/5 insuliini reservidest.

Insuliini sekretsiooni peamine stimulaator on glükoosi kontsentratsiooni suurenemine veres üle 5,5 mmol / l, maksimaalne sekretsioon jõuab 17-28 mmol / l. Selle stimuleerimise eripära on insuliini sekretsiooni bifaasiline suurenemine:

  • Esimene faas kestab 5-10 minutit ja hormoonide kontsentratsioon võib suureneda 10 korda, pärast mida väheneb selle kogus,
  • Teine etapp algab umbes 15 minutit pärast hüperglükeemia algust ja jätkub kogu selle perioodi vältel, mille tulemusel suureneb hormooni tase 15-25 korda.

Mida pikem on glükoosi kontsentratsioon veres, seda suurem on β-rakkude arv insuliini sekretsiooniga.

Insuliini sünteesi indutseerimine toimub alates glükoosi tungimisest rakku kuni insuliini mRNA translatsioonini. Seda reguleerib insuliinigeeni transkriptsiooni suurenemine, insuliini mRNA stabiilsuse suurenemine ja insuliini mRNA translatsiooni suurenemine.

Insuliini sekretsiooni aktiveerimine

1. Pärast glükoosi tungimist β-rakkudesse (GluT-1 ja GluT-2 kaudu) fosforüülitakse heksokinaas IV (glükokinaas, millel on madal afiinsus glükoosi suhtes),

2. Järgnevalt oksüdeeritakse glükoosi aeroobselt, samas kui glükoosi oksüdatsioonikiirus sõltub lineaarselt selle kogusest,

3. Selle tulemusena koguneb ATP, mille kogus sõltub otseselt ka glükoosi kontsentratsioonist veres,

4. ATP akumulatsioon stimuleerib ioonsete K + kanalite sulgemist, mis viib membraani depolarisatsioonini,

5. Membraani depolarisatsioon viib potentsiaalselt sõltuvate Ca2 + kanalite avanemisele ja Ca 2+ ioonide sissevoolule rakku,

6. Sissetulevad Ca2 + ioonid aktiveerivad fosfolipaasi C ja käivitavad kaltsium-fosfolipiidide signaaliülekande mehhanismi, et moodustada DAG ja inositooltrifosfaat (IF3),

7. IF ilmumine3 tsütosoolis avab endoplasmaatilises võrgus Ca 2+ -kanalid, mis kiirendab Ca2 + ioonide akumulatsiooni tsütosoolis,

8. Ca 2+ ioonide kontsentratsiooni järsk tõus rakus viib sekretoorsete graanulite plasmamembraanile ülekandumiseni, nende sulandumisega ja küpsete insuliinikristallide eksotsütoosiga väljastpoolt.

9. Järgmisena kristallide lagunemine, Zn 2+ ioonide eraldamine ja aktiivsete insuliinimolekulide vabanemine vereringesse.

Insuliini sünteesi intratsellulaarse reguleerimise skeem glükoosi osavõtul

Kirjeldatud juhtmehhanismi saab reguleerida ühes või teises suunas mitmete teiste tegurite, nagu aminohapete, rasvhapete, gastrointestinaalsete hormoonide ja teiste hormoonide, mõju all.

Aminohapetest mõjutavad lüsiini ja arginiini kõige enam hormooni sekretsiooni. Kuid nad iseenesest ei stimuleeri sekretsiooni, nende toime sõltub hüperglükeemia olemasolust, s.t. aminohapped suurendavad ainult glükoosi toimet.

Vabad rasvhapped on ka faktorid, mis stimuleerivad insuliini sekretsiooni, aga ka ainult glükoosi juuresolekul. Kui hüpoglükeemia omab vastupidist efekti, pärsivad insuliini geeni ekspressiooni.

Loogiline on insuliini sekretsiooni positiivne tundlikkus seedetrakti hormoonide toimele - inkretiinid (enteroglükagoon ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid), koletsüstokiniin, sekretiin, gastriin, mao inhibeeriv polüpeptiid.

Insuliini sekretsiooni pikenemine somatotroopse hormooni, ACTH ja glükokortikoidide, östrogeenide, progestiinide pikenemisega on kliiniliselt oluline ja teataval määral ohtlik. See suurendab β-rakkude kadumise riski, insuliini sünteesi vähenemist ja insuliinisõltuva suhkurtõve esinemist. Seda võib täheldada nende hormoonide kasutamisel ravis või nende hüperfunktsiooniga seotud patoloogiates.

Pankrease β-rakkude närvisüsteemi reguleerimine hõlmab adrenergilist ja kolinergilist regulatsiooni. Kõik pinged (emotsionaalne ja / või füüsiline pingutus, hüpoksia, hüpotermia, vigastused, põletused) suurendavad sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ja inhibeerivad insuliini sekretsiooni a-i aktiveerimise tõttu.2-adrenoretseptorid. Teisest küljest β stimuleerimine2-adrenoretseptor suurendab sekretsiooni.

Insuliini sekretsiooni suurendab ka n.vagus, mis omakorda on hüpotalamuse kontrolli all, mis on tundlik veresuhkru kontsentratsiooni suhtes.

Eesmärgid

Insuliiniretseptorid on leitud peaaegu kõigil keha rakkudel, välja arvatud närvirakud, kuid erinevates kogustes. Närvirakkudel ei ole insuliiniretseptoreid, sest viimane lihtsalt ei tungi vere-aju barjääri.

Insuliiniretseptor on glükoproteiin, mis on valmistatud kahest dimeerist, millest igaüks koosneb a- ja β-subühikutest (aβ).2. Mõlemad subühikud on kodeeritud ühe kromosoomi 19 geeni poolt ja need moodustuvad ühe prekursori osalise proteolüüsi tulemusena. Retseptori poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Kui insuliin seondub retseptoriga, muutub retseptori konformatsioon ja nad seonduvad üksteisega, moodustades mikroagregaate.

Insuliini seondumine retseptoriga käivitab fosforüülimisreaktsioonide ensümaatilise kaskaadi. Esiteks, autofosforüülitud türosiini jäägid retseptori rakusisesel domeenil. See aktiveerib retseptori ja viib seriinijääkide fosforüülimiseni spetsiifilises valgus, mida nimetatakse insuliiniretseptori substraadiks (SIR, või sagedamini IRS alates inglise insuliiniretseptori substraadist). Selliseid IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4 on nelja tüüpi. Samuti hõlmavad insuliiniretseptori substraadid Grb-1 ja Shc valke, mis erinevad IRS aminohappejärjestusest.

Kaks mehhanismi insuliini toime saavutamiseks

Edasised sündmused jagunevad kahte valdkonda:

1. Fosfoinositool-3-kinaaside aktiveerimisega seotud protsessid - kontrollivad peamiselt valkude, süsivesikute ja lipiidide metabolismi metaboolseid reaktsioone (insuliini kiire ja kiire toime). See hõlmab ka protsesse, mis reguleerivad glükoosi transportijate aktiivsust ja glükoosi imendumist.

2. MAP kinaasi ensüümide aktiivsusega seotud reaktsioonid - üldiselt kontrollivad nad kromatiini aktiivsust (insuliini aeglane ja väga aeglane toime).

Selline alajaotus on siiski tingimuslik, kuna rakus on ensüüme, mis on tundlikud mõlema kaskaadi raja aktiveerimise suhtes.

Fosfatidüülinositool-3-kinaasi aktiivsusega seotud reaktsioonid

Pärast aktiveerimist soodustavad IRS-valk ja mitmed abiproteiinid heterodimeerse ensüümi fosfoinositool-3-kinaasi, mis sisaldab regulatoorset p85 (fikseeritakse MM-valgust 85 kDa) ja membraanil katalüütilise p110 subühiku fikseerumist. See kinaas fosforüülib membraanfosfatidüül inositoolfosfaate 3. asendis fosfatidüül-inositool-3,4-difosfaadiks (PIP2) ja enne fosfatidüülinositool-3,4,5-trifosfaati (PIP3). Peetakse pip3 võib toimida insuliini toimel teiste elementide membraani ankurina.

Fosfatidüülinositool-3-kinaasi mõju fosfatidüülinositool-4,5-difosfaadile

Pärast nende fosfolipiidide moodustumist aktiveeritakse proteiinkinaas PDK1 (3-fosfoinositiidist sõltuv proteiinkinaas-1), mis koos DNA valgu kinaasiga (DNA-PK, inglise-DNA-sõltuv proteiinkinaas, DNA-PK) fosforüleerib kaks korda proteiinkinaasi B (mida sageli nimetatakse ka AKT1, inglise RAC-alfa seriin / treoniin-valgu kinaas), mis on kinnitatud membraanile PIP-i kaudu3.

Fosforüülimine aktiveerib proteiinkinaasi B (AKT1), lahkub membraanist ja liigub tsütoplasmasse ja raku tuuma, kus see fosforüülib mitmeid sihtvalke (rohkem kui 100 tükki), mis annavad täiendava rakulise vastuse:

Insuliini toime fosfoinositool 3-kinaasi mehhanism
  • eelkõige viib see proteiinkinaasi B (AKT1) toime glükoosi transporterite GluT-4 liikumisele rakumembraanile ja glükoosi imendumisele müotsüütide ja adipotsüütide poolt.
  • samuti, näiteks, aktiivne proteiinkinaas B (AKT1) fosforüleerib ja aktiveerib fosfodiesteraasi (PDE), mis hüdrolüüsib cAMP-i AMP-ks, mille tulemusel väheneb cAMP kontsentratsioon sihtrakkudes. Kuna cAMP-i osalusel aktiveeritakse proteiinkinaas A, mis stimuleerib glükogeeni TAG-lipaasi ja fosforülaasi, kuna insuliin on adipotsüütides, supresseeritakse lipolüüsi ja maksas glükogenolüüs peatatakse.
Fosfodiesteraasi aktivatsioonireaktsioonid
  • Teine näide on proteiinkinaasi B (AKT) toime glükogeeni süntaasi kinaasile. Selle kinaasi fosforüülimine inaktiveerib selle. Selle tulemusena ei suuda see toimida glükogeeni süntaasil, fosforüülida ja inaktiveerida. Seega põhjustab insuliini toime glükogeeni süntaasi aktiivse vormi säilitamise ja glükogeeni sünteesi.

MAP kinaasi raja aktiveerimisega seotud reaktsioonid

Selle raja alguses hakatakse mängima teist insuliiniretseptori substraati - Shc valku (Src (transformeeritud valku 1 sisaldav homoloogia 2 domeen), mis seondub aktiveeritud (autofosforüülitud) insuliiniretseptoriga. Seejärel toimib Shc-valk Grb-valguga (kasvufaktori retseptoriga seotud valk) ja sunnib seda retseptoriga liituma.

Samuti on membraanis pidevalt olemas proteiin Ras, mis on rahulikus olekus, mis on seotud SKP-ga. Ras-valgu lähedal on „abiaine“ valke - GEF (eng. GTF vahetusfaktor) ja SOS (eng. Sonless) ja valgu GAP (eng. GTPase aktiveeriv faktor).

Shc-Grb valgu kompleksi moodustumine aktiveerib GEF-SOS-GAP rühma ja viib SKP asendamiseni GTP-ga Ras-valgus, mis põhjustab selle aktivatsiooni (Ras-GTP kompleks) ja signaali ülekande Raf-1 proteiinkinaasile.

Valgu kinaasi aktiveerimisel seostub Raf-1 plasmamembraani külge, fosforüleerib täiendavaid kinaase türosiini, seriini ja treoniini jääkidele ning samuti samaaegselt insuliiniretseptoriga.

Järgmisena aktiveeritakse (aktiveeritakse) MAPK-i aktiveeritud Raf-1 (MAPI-kinaas, mida nimetatakse ka MEK-i, inglise MAPK / ERK-kinaas), mis omakorda fosforüülib MAPK-i (MAP-kinaas). või siis ERK, inglise rakuväline signaali reguleeritud kinaas).

1. Pärast MAP-kinaasi aktiveerimist otse või täiendavate kinaaside kaudu fosforüleerib tsütoplasmaatilised valgud, muutes nende aktiivsust, näiteks:

  • fosfolipaasi A2 aktiveerimine viib arahhidoonhappe eemaldamiseni fosfolipiididest, mis seejärel muundatakse eikosanoidideks,
  • ribosomaalse kinaasi aktiveerimine käivitab valgu translatsiooni, t
  • valgu fosfataaside aktiveerimine viib paljude ensüümide defosforüülimiseni.

2. Väga suur mõju on insuliinisignaali ülekandumine tuumale. MAP-kinaas fosforüleerib iseseisvalt ja aktiveerib mitmeid transkriptsioonifaktoreid, tagades teatud jagunemise, diferentseerumise ja teiste rakuliste vastuste jaoks oluliste geenide lugemise.

MAP-sõltuv insuliiniefekti rada

Üks selle mehhanismiga seotud valke on transkriptsioonifaktor CREB (eng. CAMP vastuse elemendi siduv valk). Mitteaktiivses olekus on faktor defosforüülitud ja ei mõjuta transkriptsiooni. Aktiveerides signaale, seondub faktor teatud CRE-DNA järjestustega (eng. CAMP-vastuse elemendid), tugevdades või nõrgendades DNA-lt saadud informatsiooni lugemist ja selle rakendamist. Lisaks MAP-kinaasi rajale on tegur tundlik valgu kinaasi A ja kaltsium-kalmoduliiniga seotud signalisatsiooniteede suhtes.

Insuliini toime kiirus

Insuliini bioloogilised toimed jagatakse arengutasemega:

Väga kiire efekt (sekundid)

Need mõjud on seotud transmembraani transpordi muutustega:

1. Na + / K + -ATPaaside aktiveerimine, mis põhjustab Na + ioonide vabanemist ja K + ioonide sisenemist rakku, mis viib insuliinitundlike rakkude (va hepatotsüüdid) membraanide hüperpolarisatsioonini.

2. Na + / H + soojusvaheti aktiveerimine paljude rakkude tsütoplasma membraanil ja lahkumine H + ioonide rakust Na + ioonide vastu. See toime on oluline II tüüpi suhkurtõve hüpertensiooni patogeneesis.

3. Membraani Ca2 + -ATPaaside inhibeerimine põhjustab Ca2 + ioonide hilinemise raku tsütosoolis.

4. Välju glükoosi transportijate GluT-4 müotsüütide ja adipotsüütide membraanile ning suureneb 20–50 korda glükoosi transportimise maht rakku.

Kiirefektid (minutid)

Kiire mõju on muutused metaboolsete ensüümide ja regulatiivsete valkude fosforüülimise ja defosforüülimise määrades. Selle tulemusena suureneb aktiivsus.

  • glükogeeni süntaas (glükogeeni ladustamine), t
  • glükokinaas, fosfofruktokinaas ja püruvaadi kinaas (glükolüüs),
  • püruvaadi dehüdrogenaas (atsetüül-SkoA saamine),
  • HMG-Scoa reduktaas (kolesterooli süntees), t
  • atsetüül-SCA-karboksülaas (rasvhappe süntees), t
  • glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaas (pentoosfosfaadi rada), t
  • fosfodiesteraas (hormoonide adrenaliini, glükagooni jms mõju mobiliseerimine).

Aeglased efektid (minutid kuni tundid)

Aeglased toimed on muutused rakkude metabolismi, kasvu ja jagunemise eest vastutavate valkude geenide transkriptsiooni kiiruses, näiteks:

1. Ensüümide sünteesi indutseerimine

  • glükokinaasi ja püruvaadi kinaasi (glükolüüsi),
  • ATP-tsitraadi lüaas, atsetüül-SCA-karboksülaas, rasvhappe süntaas, tsütosoolne malaatdehüdrogenaas (rasvhapete süntees), t
  • glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaas (pentoosfosfaadi rada), t

2. mRNA sünteesi represseerimine, näiteks PEP karboksükinaasi (glükoneogeneesi) korral.

3. Suurendab S6 ribosomaalse valgu seerumi fosforüülimist, mis toetab translatsiooniprotsesse.

Väga aeglane mõju (tund-päev)

Väga aeglased toimed realiseerivad mitogeneesi ja rakkude paljunemist. Näiteks hõlmavad need mõjud

1. Somatomediini sünteesi maksa suurenemine, sõltuvalt kasvuhormoonist.

2. Suurendada rakkude kasvu ja proliferatsiooni somatomediiniga.

3. Rakkude siirdumine G1 faasist rakutsükli S-faasi.

Patoloogia

Hüpofunktsioon

Insuliinist sõltuv ja insuliinsõltumatu suhkurtõbi. Nende patoloogiate diagnoosimiseks kliinikus kasutatakse aktiivselt stressiteste ja insuliini ja C-peptiidi kontsentratsiooni määramist.

Kui ohtlik on ketoonkehade olemasolu uriinis?

Maninil'i tabletid (1,75, 3,5 ja 5 mg) II tüüpi diabeedi raviks